翻訳シリーズ|子供の食物アレルギーの原因と治療法の最新研究

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権威ある科学誌『ネイチャー』に増加傾向にある子供の食物アレルギーと母親の腸内細菌との関係、そして、治療法に関する最新研究についての記事が掲載されていました。

非常に興味深いと共に、これから妊娠を望んでいる女性への注意喚起と、既に食物アレルギーに苦しんでいる方々への希望となればと思い、和訳要約することにしました。

幼少期の細菌との接触が免疫機能の方向性を決める

マイケル・アイゼンシュタイン、2020年12月2日

幼少期における腸内細菌バランスの崩れは、消化機能と免疫機能に直接的な影響を与え、子供達をより大きなリスクにさらす可能性があります。

私達が人生初の固形食品を口にする時までに、消化管の中には腸内細菌による大規模な歓迎委員会が編成されます。腸内細菌達は、乳児が初期の咀嚼物を有益な栄養素と代謝物に変換するのを助けています。しかし、彼等は食物アレルギーを引き起こす可能性のある、好ましくない免疫反応を助長する可能性ももっています。

「免疫システムは、バクテリアなどの外来侵入者を認識し、攻撃の準備をしている軍隊である」と、いう単純な比喩を用いて説明されることが多いですが、真実はもっと複雑で、ある意味、逆説的です。

免疫細胞が食事や環境にある無害な外来分子と真の脅威とを区別できるよう、免疫システムを訓練する重要な役割をバクテリアは果たしています。米国ニューヨーク市にあるマウントサイナイ医科大学のアレルギー専門医で免疫学者のサピンダ・バニャバニック医師は、次のように述べています。

「幼少期における細菌との接触は、
私達の免疫機能の方向性を確実に決めてしまいます。」

子供人口の約10%が食物アレルギーをもつ

腸内細菌の生態系は、私達が生まれた瞬間から、そしておそらく子宮の中にいる時ですら、ライフスタイルと環境要因によってダメージを受けます。腸内毒素症(ディスバイオシス)として知られる腸内細菌の不均衡が起こった結果、広範な免疫機能と消化機能の健康を損ない、アレルギー性疾患につながる状態に陥る乳児もいます。

食物アレルギーの真の有病率は完全には理解されていません。これは、多くの研究が自己申告に依存しているためです。また、抗体による真のアレルギー反応は、消化機能障害または代謝機能障害による食物不耐症などの非アレルギー反応と混同されてしまうことが多いことも原因のひとつです。

とはいえ、食物アレルギーを持つ人々は増加しています。一部の国と地域では、食物アレルギーをもつ子供が、現在、子供人口の約10%に及んでいます。

食物アレルギーは環境要因によってコントロールされている

米国イリノイ州シカゴ大学の免疫学者であるキャスリン・ナグラー博士は、この継続的な増加傾向は、食物アレルギーを、食事性アレルゲンと宿主の免疫機能との相互作用の観点だけから説明することは不可能なことを示していると指摘します。

腸内毒素症の原因と結果に焦点を当てることにより、彼女のチームは、共生細菌の健康を回復させることで完全治癒の提供に役立つ治療法を開発したいと、考えています。

環境にあるいくつかの要因が、
アレルギー反応をコントロールしています

そのことが、共生細菌を更に深く理解しようとする
きっかけになりました。」

と、述べています。

衛生仮説

細菌類との幼少期における接触が、私達の免疫機能の健康にプラスの影響を与えるという考えは、1989年にさかのぼります。

当時、ロンドン衛生学・熱帯医学専門学校(the London School of Hygiene and Tropical Medicine)の疫学者であったデビッド・ストラチャン博士が、衛生仮説を打ち立てました。観察データに基づき、ストラチャン博士は、清潔な小家族で育った子供はアレルギー性疾患にかかりやすいことを指摘しました。

その後の数十年で、衛生仮説は共生細菌を軸とするモデルに進化しました。このモデルでは、家族や環境と共生している細菌類への幼少期の接触が、食物アレルギーだけでなく喘息、花粉症、皮膚湿疹などの炎症性疾患の発症リスクを軽減する上で重要な役割を果たすことを示しています。

これらの疾患には免疫機能不全という点において共通した原因をもち、食物アレルギーを発症する子供の多くは、年をとるにつれて他の炎症性疾患を併発することが予測できます。

食物アレルギーは炭鉱のカナリア

 「現代社会の環境下での免疫調節不全の観点からすると、
食物アレルギーは、炭鉱のカナリア
(何らかの危険が迫っていることを知らせてくれる前兆)
のようなものです。」

と、オーストラリアのジーロング市にあるバーウォン健康ディーキン大学(Barwon Health and Deakin University)の小児科医ピーター・ビルレラミン医師は説明します。

私達は、母親、食事、家族、更にペットからさえ集めた細菌で、乳児期に腸内細菌叢を組み立てます。この細菌コミュニティがしっかりと確立されるまで、成長にとっての重大な余白があるように思われます。この時期に、腸内毒素症が生じる可能性があります。

食物アレルギーの発症に最も大きな影響をもつ時期

例えば、バニャバニック医師らは、2016年の研究において、226人の子供達の腸内細菌の多様性の変化を観察し、乳児期の初期における牛乳アレルギーの原因を追跡しました。

3〜6か月齢の赤ちゃんの腸内細菌の組成が、
食物アレルギーの発症に最も大きな影響をもっている

と、彼女は述べています。この期を超えた後に現れる要因による食物アレルギーへの影響は小さかったと報告しています。

しかし他の研究は、生後1~2年においても腸内細菌が、免疫に影響する再構成を続けていることを示しています。 「多くの研究者が最初の1000日間の重要性について語っています。2~3歳頃までに私達は、比較的安定した腸内細菌叢を獲得します。」と、ナグラー博士は述べています。

抗生物質による影響

抗生物質も衛生仮説と関連づけて考えられます。抗生物質の多用は、健康な腸内細菌を腸内毒素症に追いやる主な要因だと考えられています。

「アメリカの子供達は、通常、2歳までに6回の抗生物質の投与を受けます。多くはウイルス性中耳炎のためです。成長中の腸内細菌叢にとっては意味のない大ダメージです。」と、ナグラー博士は言います。

彼女の研究チームは、2004年、抗生物質と食物アレルギーの関係を実験によって証明しました。広域スペクトル抗生物質によって腸内細菌叢を壊滅させると、幼児マウスにピーナッツアレルギーが起こることを示したのです。

この実験は更に、腸内細菌が発したシグナルに応答してアレルギー反応が発生するのを防ぐ、免疫細胞受容体の存在も明らかにしました。

帝王切開出産による影響

腸内毒素症は、出生時に既に発症していることがあります。

ナグラー博士は、産道を通過する過程で赤ちゃんが獲得する乳酸菌は、通常、乳児の腸内に定着する最初の細菌集団であると説明します。帝王切開で生まれた子供は、産道の乳酸菌を受け取れないため、乳酸菌が造る乳酸を食糧源とする細菌達の腸内への定着と繁殖に影響が生じます。

限られたデータですが、例えば、経腟分娩で生まれた子供と比較して、帝王切開で生まれた子供は21%も食物アレルギーを起こしやすいことをスウェーデンの研究が示しています。同様に、食物アレルギーの発症が帝王切開による出生と関係していることを裏付ける証拠が複数存在しています。また、帝王切開で生まれた新生児は、病原菌を含む細菌を病院環境から得てしまう傾向にあります。

加えて、母乳育児は腸内細菌叢を形成する上で重要な役割を果たしており、4〜6か月齢で固形食に移行する時に、より成人に近い腸内細菌叢の形成を助けます。

(参考『赤ちゃんと共生細菌 – 分娩と授乳方法は健康と性格に影響する?』も併せてご覧ください。)

食物アレルギーに関与している腸内細菌

クロストリジウム菌種

「クロストリジウム菌種が広がったことで、共生細菌全体が変化しています。」と、米国マサチューセッツ州のボストン小児病院の免疫学者であるタラル・チャタイラ医師は説明し、クロストリジウム菌は食物抗原に対する免疫耐性を確立する上で特に重要な役割を果たしていると、付け加えました。(註:抗原は、病原体の外側に存在する分子で、体内に抗原があると免疫反応が起こる。)

子供の大規模な縦断的追跡調査によって、腸内細菌叢のバランスの変化が食物アレルギーの発症とどのように相関しているかをモニタリングすることが可能になりました。これらの研究のほとんどは、サンプル中の細菌のDNA特性を識別するために16Sシーケンスを使用します。この手法には、すべての菌種や菌株を特定できるほどの十分な感度はありませんが、免疫機能障害に関わる細菌に属しているメンバー菌を明らかにすることはできます。

エンテロバクテリア科とバクテロイデス科の菌と多様性

カナダのエドモントン市のアルバータ大学の疫学者であるアニータ・コズルスキー博士は、「カナダ健康乳児長期発達(Canadian Healthy Infant Longitudinal Development(CHILD)」研究に広く関与し、3,500人以上の子供の免疫疾患に関する要因の調査に長年取り組んできました。2015年の研究で、彼女のチームは、CHILD研究に参加している166人の乳児から、3か月齢と1歳になった時に収集した糞便サンプルの16Sシーケンスを実施し、その後食物アレルギーを発症した子供の腸内細菌叢のパターンを明らかにしました。

食物アレルギーを発症した子供の腸内には、腸内細菌(エンテロバクテリア)科に属する細菌が、バクテロイデス科に属する細菌よりも大量に存在していました。 「共生細菌叢の研究で一般的に用いられる評価指標である『菌種の多様性』が低いことも明らかになりました。これは危険なサインです。」と、コズルスキー博士は説明します。

クロストリジウム・コプロコッカス菌

特にクロストリジウム菌種が、免疫機能の調整に非常に大きな役割を果たしていることを多くの研究が示唆しています。スウェーデンのウメオ大学の小児免疫学者クリスティーナ・ウエスト博士が率いる研究チームは、乳児の共生細菌叢の乱れと、小児後期のアレルギー性疾患発症との関連を探求することを目的とした2019年の研究で、この細菌群に属する複数の菌にフラグを立てました。

 「 (アレルギー性疾患を発症した子供は)乳児期から学童期まで一貫して、クロストリジウム菌種に属するコプロコッカス菌が乏しく、同じ菌種の別の菌も、一時的に過小であることが確認できました。」

と、ウエスト博士は述べました。

コプロコッカス菌は、腸細胞の非常に近い場所に生息する傾向があることから、これらの細菌と宿主との間に直接的なクロストーク(会話)がある可能性を彼女は指摘しています。ウエスト博士は、現在、ノースポップ(NorthPop)という研究プログラムで、アレルギーと相関する細菌と、それらの菌を構成する要因を更に深く掘り下げようとしています。この大規模な縦断的追跡調査には、スウェーデンのヴェステルボッテン地域の10,000人の妊婦とその家族が最終的に参加することになっています。

妊婦の腸内細菌叢のプレボテラ・コプリ菌

もう1つの縦断的追跡研究であるオーストラリアのバーウォン乳児研究(Barwon Infant Study)は、妊婦の腸内細菌叢が子供の食物アレルギーの発症に影響を与えているという興味深い証拠を提示しています。316人の女性とその赤ちゃんの糞便サンプルを分析した後、研究者達は、母体の腸内細菌種にプレボテラ・コプリ菌が存在していることと、乳児が1歳になるまでに食物アレルギーを発症しないことには、強い相関関係があることを発見しました。

「この関係性は、出生後に赤ちゃんが得たプレボテラ・コプリ菌によるものとは考えられません。」と、研究リーダーであるビルレラミン医師が付け加えています。これは、おそらく胎盤を通過することのできる有益な代謝物をプレボテラ・コプリ菌が分泌することによって胎児の免疫の発達を促している可能性を示唆しています。ビルレラミン医師のチームは、引き続き、細菌の影響の性質を明らかにするために取り組んでいます。

短鎖脂肪酸(SCFA)

多くの研究チームが、腸内細菌と宿主の間で交わされる分子メッセージが、アレルギー性疾患にどのように影響しているのかを理解するために、そのメッセージの特定に取り組んでいます。これらの信号の多くは、腸内の食物を細菌が代謝するときに生成する物質と密接に関連していると考えられています。

特に興味深いのは、食物繊維の細菌消化によって生成される分子、短鎖脂肪酸(SCFA)です。酪酸はその有益性によって最もよく研​​究されているSCFAですが、同じSCFAに属する酢酸やギ酸などの役割も特定されています

SCFAと他の細菌代謝物は、2つの異なる、しかし相互に関係しているメカニズムによって、アレルギー性疾患のリスク形成に関与していると考えられています。

免疫細胞を訓練する

最初のメカニズムは、ピーナッツや卵など食品由来のアレルゲンが、攻撃的な炎症反応に値しない安全な物質であると認識できるよう、免疫細胞を訓練する役割です。「制御性免疫T細胞集団は、食物や細菌を含む腸内の内容物に対する免疫耐性を作り、腸内細菌からのシグナルに従って働きます。」と、チャタイラ医師は説明します。

腸内毒素症を発症した腸は、制御性免疫T細胞のシグナルとなるSCFAや他の物質を生成する能力が不十分だと考えられており、結果、食事中のアレルゲンに対する免疫耐性が欠如していると考えられています。

リーキーガット

もうひとつのメカニズムは、腸から発生するアレルゲンが関係しています。腸内細菌叢の乱れは、腸壁の完全性を損ない、タイトなバリアであるべき腸壁を多孔質(穴が開いたもの)に変えてしまいます

私達の消化管の内部は通常、免疫細胞による監視によって保護されていますが、このバリアに穴があいてしまうと、食品由来のタンパク質が漏れ出し、免疫細胞による攻撃反応を引き起こしてしまいます。「食品アレルギーをもつ乳児や子供の腸はリーキーガットです。そのため抗原とアレルゲンの入れ替えが増加してしまっているのです。」と、ウエスト博士は述べています。

ナグラー博士によると、小児アレルギーを引き起こす最も一般的なピーナッツや牛乳などの食品には、穴の開いた腸壁を難なく通過し、免疫反応を引き起こす、耐久性のあるタンパク質が含まれているとのことです。彼女のチームは、抗生物質によって腸内細菌を失わせたマウスの血液から、何の損傷も受けていないピーナッツタンパク質を検出しています。

しかし、抗生物質によって腸内細菌を失わせたマウスにクロストリジウム菌を投与すると、アレルギーが起こらなかったことも彼女は発見しています。ここでもまた、クロストロディジウム菌種がアレルギーリスクの低減に関与していることが示されました。

無菌マウスを用いた動物実験の有用性

共生細菌と宿主との関係は、無菌マウスを使った研究を通じて多少の詳細が明らかにされてきました。実験動物は、無菌状態で飼育されるため腸内細菌叢を持ちません。例えば、特定菌種だけを腸内で繁殖させることによって、その菌種による腸と免疫機能への影響を研究することが可能となります。

チャタイラ医師のチームは、無菌動物を用いて、制御性免疫T細胞を活性化するスイッチとなる腸内細菌のシグナル伝達経路を特定しました。

無菌マウスへの細菌移植実験を通して、2019年、彼のチームは、免疫のシグナル伝達経路に作用して食物アレルギーを抑える、クロストリジウム菌種に属するヒト腸内細菌を見つけることができました。「マウスの食物アレルギーを治したり、アレルギーを予防することができた。」と、チャタイラ医師は報告しています。

部分的な腸内細菌の移植は期待外れだった

10年以上もの間、研究者達は、厳選した1つまたは複数の細菌種を移植することで、腸内毒素症の腸を元に戻せるという仮説の検証をしてきました。

しかし、移植を用いた数少ない臨床研究の成果は、ウエスト博士の経験上、今のところ期待外れに終わっています。移植された細菌は、乳児期にはうまく定着するものの、小児後期までに死滅してしまう傾向があります。 「これらの子供達が学童期なる頃には、腸内細菌叢から見ても、免疫反応においても、改善はありませんでした。」と、彼女は述べています。

これは、移植した細菌を腸内細菌叢コミュニティに定着させるためには、何か追加的な施療が必要かもしれないことを意味しています。

シンビオティック製剤への期待

考えられる解決策の1つは、「シンビオティック(共生)」製剤です。

シンビオティック製剤とは、治療の可能性をもつ菌と、菌のお気に入りの食糧源、例えば母乳に含まれる複雑で特殊な糖などを一緒にパッケージ化したものです。治療効果をもつ細菌が安定した数を腸内で確立するために必要なアドバンテージを与えようとするアイデアです。

アナエロスティペス・カッカエ菌

2019年の研究で、ナグラー博士のチームは、無菌マウスモデルで牛乳アレルギーを逆転させることができたクロストリジウム菌種のアナエロスティペス・カッカエ菌に焦点を絞りました。彼女のチームはまだこの細菌にとっての理想的な食べ物を見つけ出せていませんが、シカゴを拠点とするスタートアップ企業クロストラバイオ(ClostraBio)社を通じて、この菌のための、シンビオティック製剤の開発の可能性を模索しています。

「比較的短期間に、この菌を腸内に再増殖できるはずです。」と、彼女は述べています。

アナエロスティペス・カッカエ菌の腸への影響の多くは、酪酸の生成によって促進されます。クロストラバイオ社は、共同創設者のジェフリー・ハッベルによって開発された放出制御製剤を用いて、酪酸を患者に直接供給する方法を模索しています。

糞便腸内細菌叢移植

もうひとつのオプションは、ドナーの健康的な腸内細菌を用いて腸内毒素症を起こしている腸内コミュニティを総入れ替え、あるいは、修復するために行われる糞便腸内細菌移植によって、免疫機能を再起動させる方法です。

無菌マウスの研究を通して、この方法によって、健康的な免疫機能を現実的に回復できることが実証されており、病原菌クロストリジウム・ディフィシル菌に感染した患者の腸内細菌へのダメージを修復するために、このアプローチは既にクリニックで提供されています

しかし、免疫機能がまだ発達段階にある小児にそのような治療を行うことには、更なる安全上の懸念が生じます

「まだ非常に多くのことが判っていません。
この方法のリスクは、潜在的な病原菌を
移植してしまう可能性です。」

と、ウエスト医師は述べています。

彼女のチームは、現在、アレルギー性疾患の発症を防ぐために、帝王切開で生まれた乳児を母親の膣内細菌と腸内細菌の混合物で手当てする臨床試験を行っており、このアプローチの実現可能性を模索しています。

潜在的に全てのアレルゲンに対する耐性をリセットできる治療法

治療法を開発する上での根本的な問題は、腸内毒素症の状態の多様性について、まだ多くのことが判っていないということです。複数のデータが、食物アレルギーが起こる過程は食品によって異なることを示唆しています。

「私の見解では、食物アレルギーのタイプごとに、
恐らく違いがあるように思います。」

と、バニャバニック医師は述べています。

こうした違いに依らず、免疫細胞に保護され、安定した腸内環境の発達を促す細菌種と、その機能の主な組み合わせが特定できれば、アレルギーを逆転できる腸内細菌叢をベースとした、広く予防的な戦略を考案することができるはずです。

現在、利用可能な経口免疫療法など、子供達に何年間も定期的にアレルギー誘発性食品を摂取させる治療法(負荷療法)があまり成果を上げられていないことを考えると、新しい治療法は更に、魅力的に思われます。

「経口免疫療法は時間がかるだけでなく副作用があります。また、様々なアレルゲンごとに繰り返す必要があります。そのため、1つのアレルゲンだけでなく、潜在的に全てのアレルゲンに対する耐性をリセットできる治療法が考案されることは、非常に魅力的です。」

と、チャタイラ医師は述べています。

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原典:

ソフィアウッズ・インスティテュート – ホリスティックヘルスコーチング